创新引领，高效务实 | 时安生物创始人杨志伟博士访谈

近日，我司创始人、董事长杨志伟博士接受了《我和我的药时代》栏目的专访，开启了一个多小时的访谈。时安生物于2022年5月在苏州工业园区成立。在不到一年的时间里，打造完成了完整的小核酸创新药研发平台，并在多个肝外器官实现了有效的核酸药物递送。目前公司有3个药物完成了PCC，正在推进到IND阶段。

杨志伟博士  苏州时安生物技术有限公司创始人、董事长

杨志伟博士在北京大学技术物理系获得应用化学学士和放射化学硕士学位后，于美国哥伦比亚大学获得有机化学博士学位，并在哈佛大学从事博士后研究。美国工作的了十余年里，杨博士在Schering-Plough（Merck）制药公司从事过多年小分子创新药研究，而后就职于Life Technologies (Thermo Fisher)负责系列核酸递送试剂（Lipofectamine）的研发和生产技术工作。回国后与国内头部小核酸药企合作，主持开发了国内第一个GalNAc肝靶向递送平台，并将其成功应用到多个管线产品中。杨志伟博士曾任北京化工大学生科院教授、江苏省集萃研究员，曾获聘中国科学院深圳先进技术研究院客座教授、苏州大学药学院产业教授等。

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药时代：杨博士您好！从北大到哥大、哈佛，您的求学经历非常让人羡慕。今年的高考前不久刚刚结束，值此特别时刻，可否请您能谈一下这几所知名高校最大的区别和对您后来的职业生涯有什么影响吗？

杨博士：我非常幸运曾经在国内和国外最顶尖学校求学。这些珍贵的求学经历，不仅让我学到了知识和技能，开拓了眼界，提升了格局，更让我形成了科学研究要解决实际问题 —— 这个贯穿在后来所有研究工作中的做事风格。在北大期间，我不仅搭建了专业的知识体系，而且结识了一众功力深厚、志向高远的武林高手。

Ronald Breslow教授（图片来源：哥伦比亚大学官网）

在哥大，我的导师Breslow教授曾任美国化学会会长，获得过美国国家科学奖章。他是我见过的最聪明的化学家之一，也是全世界最具影响力的化学家之一，对我的研究品味和格局的形成影响很大。他不仅能做前沿的基础研究，也能够从DMSO诱导癌变的红细胞转化成正常红细胞这一偶然发现出发，研发出一线抗癌药物SAHA (Vorinosta)。

Gregory Verdine教授（图片来源：哈佛大学官网）

在哈佛的博后导师Verdine教授是化学生物学的创始人之一。在他的实验室需要投入全部的精力，用任何学科的手段和方法去解决前沿的核心实际问题。这一风格被他发挥到了极致。Verdine教授不仅发表了一系列的Nature、Science、Cell文章，主导开发的新药也已经有3款获批NDA。

名校的经历是我一生的财富。我受过放射化学、生物化学、有机化学、化学生物学和药物化学多个学科的正规训练，又做过细胞和分子生物学以及生物技术的研究，还当过生科院的教授。曾开玩笑说自己是一个物理系化学专业培养的生物学家。手中的武器多了，但目标始终没有变，就是要做能够解决核心实际问题的世界一流研究。这一风格贯穿了我后来的所有研究工作。

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药时代：您有这么多领域的研究经历，并且取得了很多世界一流的成果。为什么现在创业要集中到小核酸药物方向上呢？

杨博士：首先，小核酸药物是未来我很看好的新药发现平台，它让很多无法成药的靶点看到了曙光。在我看来，它是有潜力远超小分子药和抗体药的。举个例子：用时安生物现在掌握的平台技术，可以在3-4个月内筛选出能有效抑制一个新靶点的小核酸序列，成功率超过90%。这在任何其它药物发现平台上都是不可想象的。在本质上这是识别一维的基因序列对识别三维蛋白质结构的降维打击。我以前在Schering-Plough对新靶点做小分子药物筛选的时候，成功率不超过10%。大部分靶点筛不出好的先导化合物。抗体药物主要是针对细胞表面受体的，对于细胞内的靶点还有很多障碍。但这些对于小核酸都不是问题，它让很多以前无法成药的靶点看到了曙光。其次，小核酸药物的药效和安全性的优化过程是可以平台化开发，可套用的。事实上，做好第一个小分子药对于做第二个小分子药几乎没有帮助。但对于小核酸药物而言，70-80%的问题是可以套用平台技术来解决的。这意味着一套能够解决核心问题的平台方法，可能被用于多个小核酸药物的药效和安全性优化，从而提升同类小核酸药物的整体使用效果和使用安全。

最后，我在化学和生物医学方面多年的积累现在看来好像都是为研发小核酸创新药准备的。健康长寿是人类的终极追求，同时又是一个需要结合多种学科的知识和技术才有可能逐步解决的问题。我在新药领域工作了近二十年，积累了丰富的资源、技术和人脉。这是我最擅长、最喜爱也是最值得奋斗的领域。

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药时代：您在过去十几年里亲自经历了小核酸创新药行业的起起落落，现在很多人都比较担心这一行业内卷的问题，您是怎么看的？

杨博士：过去的十几年我亲自经历了核酸药行业从诞生到低谷又从火热到内卷的过程。目前看来，国内的小核酸药物公司很多都集中在肝靶点的高脂和高血压等几个项目上。这应该是一个短期的现象。毕竟临床试验花费巨大，随着经济变冷，投资降温，也不会有太多的同类靶点品种被拿去做临床试验，因此以后内卷的情况可能没有想象中那么严重。但技术平台不完整，没有核心原创能力的公司或许要经历一波大浪淘沙的过程。大家在选择高脂和高血压品种进入临床时，都是在找成药性最确定的靶点。我亲自参与梳理过的肝脏靶点就超过50个，相信以后也会有更多品种进入各个公司的管线。而从一个科研实践者的角度来看，小核酸药物虽然很容易听懂，很多学生物的人都用过siRNA做实验，觉得加上递送分子就可以成药了；但是它的开发门槛很高。序列设计筛选、递送技术、稳定化修饰和防脱靶毒性的化学修饰等等每一个方面都有很多核心技术和know-how。任何一个方面有短板都会卡住研发进程。与此同时，国内外的专利保护意识逐渐增强，要想出海难度重重。过去2-3年国内有很多公司在研发PCSK9等靶点的小核酸药物，可到今天为止，能够进入把PCSK9推进到IND的公司还只有1-2家。这一结果无论从数量还是进度上，都没有原来大家预期的那么乐观。小核酸创新药的研发难度比大部分人的预期要高出很多。

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药时代：小核酸创新药公司如何能够脱颖而出呢？时安生物的优势在哪里？

杨博士：要想在核酸药物公司中脱颖而出，我以为必须有专业的团队、完整的平台技术、核心的原创能力和强大的执行力，当然还少不了重量级投资机构和大药企的支持。随着资本市场的成熟和国内创新药行业的发展，小核酸药企将回归生物技术公司的本质。创新药公司不需要大而全。在某个疾病领域或者某项核心技术上真正做到世界第一，才有最好的机会与大药企达成授权合作，并得到头部投资机构的支持。这是欧美已经验证过的成功路径，也是中国互联网行业的已经经历过的发展历程。

说到时安生物的优势，首先是我们的团队。无论是时安的创始团队还是执行团队，都具有专业的小核酸药物直接开发经验。由于小核酸药物是平台化开发的，也就意味着我们必须要有完整的技术平台，药物的有效性、安全性和知识产权才能得到保证。在这个过程中不管长板有多长，任何一个短板都会导致研发无法推进下去。在小核酸新药开发的每一个阶段，每一个方面，时安团队里都有人曾取得过成功。时安用半年的时间就完成了序列发现、肝靶向递送、稳定化修饰和抗脱靶修饰的全套平台技术开发和验证。其中的每个平台我们都在对标国内外最新技术和最优结果，并拥有了完全的自主知识产权。我们期待用自己的创新能力和效率来引领行业发展的未来。

紧接着就想到了时安非常能打的药化团队。药物化学是核酸药公司原创能力的引擎。如果一个核酸药物公司的药化能力很弱甚至仅依靠CRO而没有自己的药化队伍，在短期内会导致几个后果：平台技术有明显缺陷，平台水平受限；仅能进行微创新导致无法突破一些核心IP，药物出海困难；只能用别人的技术路线做别人做过的靶点导致内卷。在企业的长期发展中，很难拥有自己的核心技术，尤其是难以取得肝外递送技术的突破。很巧的是，我自己在化学和生物方面的跨界经验很好地帮助着我们的药化和生测团队实现高效沟通，这对时安药物开发过程中的产品快速迭代和核心技术突破起到了很大的作用。此外，我和时安的联合创始人刘楠博士都曾深入研究过核酸递送，在肝外递送上有多年积累。这也让我们只用了半年多的时间，就在核酸药物神经递送和肾靶向递送上都取得了世界领先的结果，为我们未来的发展攒足了后劲。

总结一下就是： 

这是我在时安生物推动的企业文化，也是在我看来核酸创新药公司能够脱颖而出的最佳路径。